Die Injektion von Statin fördert das Knochenwachstum bei Mäusen mit Achondroplasie Symptome

    Skelettdysplasie ist eine Gruppe von seltenen Krankheiten , die das Skelettwachstum durch Anomalien in Knochen und Knorpel plagen . Sein Ausbruch trifft im fötalen Stadium und wird durch genetische Mutationen verursacht . Eine Mutation im Gen für den Fibroblasten-Wachstumsfaktor -Rezeptor 3 ( FGFR3 ) wurde mit zwei Arten von Skelettdysplasie in Verbindung gebracht , Thanatophore Dysplasie (TD) , ein Skelettdysplasie , die schwere Erkrankungen der Atemwege verursachen, bei der Geburt und ist oft tödlich und Achondroplasie (ACH) , die Wachstumsstörungen und andere Komplikationen während des gesamten Lebens verursacht. Mehrere experimentelle Behandlungen wurden in Betracht gezogen , aber nicht im Handel erhältlich sind .

     Statin- Wirkung auf das Knochenwachstum in Wildtyp und ach Modellmäusen
    Lieferung von Rosuvastatin an ACH -Modell Mäuse ( zweiter von links) verursacht spürbare Verlängerung der Knochen Vergleich zu ACH Modellmäusen , die ein Fahrzeug (links) erhielt . Keine signifikanten Unterschiede in Knochenwachstum wurden in Wildtyp-Mäusen , die Rosuvastatin oder Fahrzeug empfangen (rechts und zweiter von rechts) zu sehen .
    Bildnachweis: Prof. Noriyuki Tsumaki , Kyoto University

    Der Bedarf an neuen Wirkstoffen für Arzneimittel , die Skelettdysplasie bekämpfen können hat die Noriyuki Tsumaki Gruppe Cira , Kyoto University führte , zu iPS -Technologie zu berücksichtigen. In einer gemeinsamen Studie mit Professor Hideaki Sawai von Hyogo College of Medicine und Team Leader Shiro Ikegawa von RIKEN , basierend Professor Tsumaki Team abgeschirmt Moleküle auf ihre Fähigkeit, TD- iPS-Zellen aus degradierten Knorpel zu retten. Moleküle bekannt, FGFR3 -Signalisierung und / oder den Stoffwechsel von Chondrozyten zu beeinflussen, die Zellen für wachsende Knorpel verantwortlich , wurden als gute Kandidaten identifiziert. Noch wichtiger ist, so waren auch Statine, eine Klasse von Medikamenten bekannt für ihre Wirkung gegen Cholesterin und untersucht , weil sie aufbauenden und schützende Wirkung auf Knorpelzellen haben .

    Die Autoren verwendeten iPS-Zellen aus den Fibroblasten von gesunden Personen (WT- iPS ) und TD -Patienten ( TD- iPS ) erzeugt. Chondrozyten aus TD- iPSC differenziert produziert weniger Knorpel als die von WT- iPSC und hatte eine geringere Proliferationsrate und eine höhere Apoptose , Eigenschaften, die zu einer Überfunktion durch die mutierte FGFR3 zugeschrieben wurden . Hinzufügen Statin erholte sich der Knorpelbildung in TD- iPSC und erhöhte die Proliferationsrate . Zufälligerweise ist die Gruppe beobachtete erhöhte Ausdrücken von SOX9 , einem chondrozytischen Transkriptionsfaktors und des COL2A1 und ACAN zwei KnorpelextrazellulärenKomponenten , die alle in TD -Patienten herabreguliert . Darüber hinaus wurde der Statintherapie gefunden , um den Abbau des FGFR3 -Proteins in chondrogen differenziert TD- iPSC , ein Verfahren in TD Fällen inhibiert beschleunigen.

    Nach dem Erfolg der Behandlung von TD in vitro , dann untersucht, die Ermittler , ob ähnliche positive Effekte könnten gegen ACH hergestellt werden. Kultivierte ACH - iPS-Zellen war viel versprechend , so dass das Team beobachtet Statin -Behandlung auf transgene Mäuse , die das FGFR3 Mutation und ACH -Symptomen, einschließlich kurzen Knochen hatte . Opfer auf 15 Tage haben gezeigt, dass täglich intraperitoneale Injektionen von Statin in diesen Mäusen wiederhergestellt Knochenlänge (Bild 1) . Weiterhin Organ gezüchteten Knorpels aus ACH Mäusen mit Statinen behandelt wurden erhöhte Expression der drei genannten Gene und auch in Runx2 und Col10a1 , was anzeigte, daß Statin stimuliert sowohl die Differenzierung und Reifung von ACH Maus Chondrozyten . Die Autoren entdeckten auch, dass Statin stimuliert den Abbau von FGFR3 bei Mäusen , indem sie auf den proteasomalen Weg und bietet neue Einblicke in den Wirkmechanismus .

    Da Statine wurden lange verwendet werden, um zu behandeln und Hyperlipidämie Herzkrankheit bei Erwachsenen , gibt es bereits umfassende Informationen über ihre geeignete Dosis und Dosierung. Daher kann die Anwendung von Statinen auf TD und ACH in der Klinik , relativ zu normalen Medikamentenentwicklung beschleunigt werden.

    Zur gleichen Zeit , ist Prof. Tsumaki vorsichtig über diese Ergebnisse , insbesondere im Hinblick auf Kinder. "Derzeit Statine sollte nicht bei Kindern angewendet werden, da Statine senken Cholesterin, eine wesentliche Steroid für das Wachstum und die Entwicklung von Kindern " . Er fügt hinzu , dass weitere Untersuchungen auch auf die entsprechende Lieferung und Dosis für Skelettdysplasie Behandlung . " Wir zeigen, dass eine Injektion von 1 mg pro kg Rosuvastatin in die ACH Mausmodell wiederhergestellt Knochenwachstum in den Gliedmaßen und Kopf. Jedoch würde diese Dosis in 70 mg pro Tag für einen Menschen von 70 kg , die bei weitem die 20 mg Grenze in Japan und 40 mg Grenze in Europa und den USA " überschreitet, zu übersetzen.

    "Weil Statine überwiegend bei Erwachsenen verwendet wird, gibt es einen Mangel an Daten für Kinder und Kleinkinder Patienten. Deswegen viel Studie über die Wirksamkeit und Sicherheit von Statinen , insbesondere in den jungen, benötigt wird, bevor sie die klinischen Stadium erreichen für TD und ACH -Behandlung " .

    Cira Direktor und Professor Shinya Yamanaka , der Pionier der iPS -Technologie , kommentiert ; "Diese Studie ist ein wichtiges Forschungsergebnis , da es zeigt, dass patientenspezifischen iPS-Zellen kann ein wirksames Instrument für die Arzneimittel Neupositionierung sein . Ich hoffe, dass dieser Ansatz ein Modell sein, um uns helfen, neue Heilmittel für andere hartnäckigen Krankheit" .