Gehirn- Zell-Entwicklung von Schizophrenie -assoziierten Genvariante beeinflusst

    Johns Hopkins Forscher haben damit begonnen, die Punkte zwischen einer Schizophrenie -verknüpften genetischen Variation und ihre Wirkung auf das sich entwickelnde Gehirn verbinden. Wie sie in der Zeitschrift Cell Stem Cell berichten , zeigen ihren Experimenten , dass der Verlust eines bestimmten Gens verändert die Skelette der Entwicklung von Gehirnzellen , die wiederum stört die geordnete Schichten diese Zellen normalerweise bilden würden .

    " Dies ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg zu verstehen, was passiert, physisch im sich entwickelnden Gehirn , dass die Menschen ein erhöhtes Risiko für Schizophrenie ", Sagt Guo Ming -li , MD, Ph.D. , Professor für Neurologie und Neurowissenschaften in der Johns Hopkins University School of Medicine Institut für Zelltechniken .

    Während keine einzige genetische Mutation ist bekannt, Schizophrenie verursachen , haben sogenannte genomAssoziationsStudienVariationen, die bei Menschen mit dem Zustand als in der allgemeinen Bevölkerung häufiger sind, identifiziert . Eines davon ist ein fehlendes Stück aus einem Bereich des Genoms markierten 15q11.2 . "Während die Löschung zu Schizophrenie , mit Extrakopien dieser Teil des Genoms erhöht das Risiko von Autismus ", sagt Ming .

    Für die neue Studie , Ming- Forschungsgruppe , zusammen mit der ihres Mannes und Mitarbeiter , Neurologie und Neurowissenschaften Professor Hongjun Lied , Ph.D., verwendeten Hautzellen von Menschen mit Schizophrenie , die auf einem ihrer Chromosomen fehlenden Teil 15q11.2 wurden . ( Weil jeder zwei Kopien ihres Genoms führt , die Patienten hatten jeweils eine intakte Kopie 15q11.2 auch. )

    Die Forscher wuchs die menschliche Hautzellen in eine Schüssel und überredet sie zu induzierten pluripotenten Stammzellen zu werden, und dann in neuralen Vorläuferzellen , eine Art von Stammzellen in der sich entwickelnden Gehirn zu bilden.

    " Normalerweise wird neuronalen Vorläuferzellen ordentlich klingelt, wenn in einer Schale aufgewachsen , aber die, mit der Streichung nicht getan zu bilden ", sagt Ming . Um herauszufinden, welche der vier bekannten Genen in dem fehlenden Stück des Genoms für die Änderung verantwortlich waren , entwickelt die Forscher Gruppen von Vorläuferzellen , die jeweils produzierten weniger Protein als gewöhnlich von einem der Verdächtigen Gene. Die entscheidende Zutat in Ringbildung erwies sich als ein Gen namens CYFIP1 sein .

    Das Team dann verändert die Genome von neuronalen Vorläuferzellen in Maus-Embryonen , so dass sie weniger von dem Protein die durch CYFIP1 gemacht . Die Gehirnzellen der fetalen Mäusen erwies sich ähnliche Defekte in der Struktur zu jenen in den schalen gewachsen menschlichen Zellen haben . Der Grund dafür , das Team festgestellt , dass CYFIP1 spielt eine Rolle beim Aufbau des Skeletts , die Form zu jeder Zelle gibt , und dessen Verlust beeinflusst Flecken genannt Adhärenzverbindungen wo die Skelette von zwei benachbarten Zellen verbinden.

    Mit weniger CYFIP1 Protein verursachte auch einige Neuronen in den Entwicklungs Mäusen in der falschen Lage innerhalb des Gehirns zu enden. " Bei der Entwicklung an Stelle von ' Klettern ' die Ranken von neuralen Vorläuferzellen zu neuen Nervenzellen ", sagt Ming . " Wir denken, dass gestört Adhärenzverbindungen bieten keine ausreichend stabile Anker für neurale Vorläuferzellen , so dass die " Seil " bilden sie nicht ganz an die richtige Stelle zu bekommen neue Nervenzellen . "

    Die Forscher sagen, dass sie auch fest, dass CYFIP1 ist Teil eines Komplexes von Proteinen namens WAVE , der Schlüssel zum Aufbau der Zellskelettist .

    Viele Menschen mit einer CYFIP1 Löschung nicht Schizophrenie zu erhalten, so dass das Team vermutet die Bedingung war eher bei Menschen mit einem zweiten Defekt im WAVE -Komplex entstehen .

    Analyse von Daten aus genomweiten Assoziationsstudien , fanden sie eine Veränderung in der WAVE komplexen Signal Gen ACTR2 / Arp2 , dass in Verbindung mit der CYFIP1 Löschen , erhöht das Risiko für Schizophrenie mehr als entweder genetische Veränderung von selbst aus.

    Bei der Zugabe , um das Verständnis der Schizophrenie der Wissenschaft , zeigt die Studie auch , wie andere psychische Erkrankungen könnte ähnlich untersucht werden , sagen die Forscher. "Verwendung von induzierten pluripotenten Stammzellen von Menschen mit Schizophrenie konnten wir sehen, wie ihre Gene beeinflusst die Entwicklung des Gehirns ", sagt Lied . " Als nächstes möchten wir untersuchen, welche Effekte im reifen Gehirn zu bleiben. "