Eine Schwachstelle in metastatischen Krebszellen entdeckt

    Metastasierendem Krebs -Zellen, die aus Primärtumoren migrieren können, um neue maligne Erkrankungen Saatgut , bisher war beständig gegen das aktuelle Arsenal von Krebsmedikamenten . Ihre Fähigkeit sich zu bewegen und dringen Gewebe - Nun aber Forscher am Whitehead Institute haben eine kritische Schwäche , die tatsächlich nutzt eine der offensichtlichen Stärken dieser Zellen identifiziert.

    " Dies ist die erste Schwachstelle von invasiven Krebszellen , die wir wirklich zu verstehen ", sagt Whitehead Mitglied Piyush Gupta, dessen Labor neuestes Werk ist in der Juni-Ausgabe der Zeitschrift Cancer Entdeckung beschrieben . " Für eine Weile haben wir nicht wissen, ob sie irgendwelche Schwachstellen, die für die Therapie genutzt werden könnten . Dann vor einigen Jahren entdeckten wir sie außerordentlich empfindlich auf einige chemische Moleküle waren , und mussten daher eine Schwäche haben . Aber wir haben noch didn 't wissen, zu der Zeit , was diese Schwäche war . Jetzt wissen wir . "

    Krebszellen erwerben invasive und Stammzell -ähnlichen Eigenschaften von in einem Prozess namens eine epitheliale zu mesenchymale Transition (EMT) , die würfelartigen , immobilen Zellen in längliche , mobile diejenigen verwandelt . Sobald mobil, können Krebszellen Metastasen mit Hilfe der Blutstrom als Schnellstraße zu entfernten Stellen im Körper, wo sie neue Tumoren zu etablieren bilden . Zusätzlich dazu, dass invasive und metastatische , auch Krebszellen, die eine EMT laufen strahlungsbeständig und vor Chemotherapien .

    Obwohl sie beständig gegen die meisten Therapien sind , Gupta und seine Kollegen hatten zuvor zwei Verbindungen mit sehr ähnlichen Strukturen, die selektiv toxisch gegen die invasive Krebszellen, die ein EMT unterzogen hatten, waren ihre nicht-invasive Kollegen identifiziert , aber nicht . Diese einzigartigen Verbindungen wurden in einem großen Bildschirm von über 300.000 chemischen Verbindungen entdeckt.

    Durch diese Verbindungen , die selektiv giftig für metastasierenden Krebszellen waren fasziniert , Yuxiong Feng, ein Postdoc-Forscher in Guptas Labor weiter untersucht ihre Aktivität und entdeckt, dass die Verbindungen zu töten, durch Betonung der Endoplasmatischen Retikulum (ER ) der EMT -Zellen; Nicht- EMT Zellen waren unversehrt , weil ihre ER war unbeeinflusst von diesen Verbindungen . Feng auch gefunden, dass andere Chemikalien, die ER bewirken Stress nur analog auch geschickt die metastatischen Zellen EMT . Die naheliegende Frage war , warum diese sonst unzerstörbar Zellen hatten so sensiblen ERs .

    Ein Tipp ist das Herzstück des EMT Physiologie und Funktion. Invasive Krebszellen , wie andere mesenchymale Zellen , bewegen durch Sekretion von großen Gerüstproteine ​​und andere Proteine, die mit der extrazellulären Matrix , die strukturelle Unterstützung , die benachbarte Zellen zusammenhält, zu interagieren. Abpumpen diese Proteine ​​Stämme der Krebszellen " ER an ihre Grenzen . Wenn Feng behandelt EMT Zellen mit Chemikalien, die ihre ER betonte ferner , starben die Zellen . Aber , wenn die Produktion von extrazellulären Matrixproteinen diejenigen Zellen künstlich blockiert waren die Zellen viel weniger empfindlich auf die ER- Spann Chemikalien.

    Feng Arbeit zeigt auf einen bestimmten Teil des Prozesses , die so genannte PERK Weg , als besonders wichtig. Dieser Weg hilft Zellen überleben den Stress sekretieren reichliche Mengen von Proteinen , und in EMT -Zellen , ist es immer aktiv auf niedrigem Niveau . Bei der Untersuchung von rund 800 Patienten Tumoren (beide primären und metastatischen ) in einer Reihe von Krebsarten , darunter Brust-, Darm- , Magen- und Lunge gefunden Feng dass die Expression von Genen EMT war eng mit PERK Signalweg-Aktivität korreliert.

    "Wir haben festgestellt, dass , wann immer Sie EMT haben, ist der Weg PERK aktiver ", sagt Feng , der als erster Autor der Krebs Entdeckung Papier . "Das heißt , wir könnten PERK Signalweg-Aktivität als Marker verwenden, um Führer Behandlung helfen, da Tumore mit höherer PERK Aktivität wahrscheinlich empfindlicher auf weitere ER-Stress zu sein. "

    So vielversprechend wie diese Entwicklungen klingen , Feng warnt, dass weitere Arbeiten erforderlich ist , bevor PERK Screening könnte Säule der Krebsdiagnostik zu werden.

    "Unsere Forschung liefert neue Einblicke in die Biologie und Schwächen der invasiven Krebszellen Unsere Ergebnisse interessante und wichtige Fragen für die weitere Untersuchung zu erhöhen auch: . ? Wie funktioniert die PERK Weg unterstützen die bösartige Funktion EMT Zellen Was ist die molekulare Schaltkreise auf EMT aktiviert , dass bewirkt, dass Zellen, die reichlich extrazelluläre Matrixproteine ​​sezernieren ? Es ist sehr spannend . "