Ein neuer Weg, um Mehrfachresistenzen bei Tuberkulose angreifen

    Verwendung eines Hochdurchsatz - Screening-Assay , haben Wissenschaftler EPFL zwei kleine Moleküle, die die Multidrug-Resistenz des Bakteriums , die bewirkt, überwinden konnte entdeckt Tuberkulose .

    Tuberkulose ist eine Infektionskrankheit, die durch ein Bakterium namens Mycobacterium tuberculosis ( Mtb ) , die häufig infiziert die Lungen verursacht . Im Jahr 2012 schätzte die Weltgesundheitsorganisation , dass die Tuberkulose betroffen sind 8,6 Millionen Menschen in aller Welt , mit Todesfolge in 1,4 Millionen . Allerdings ist der Kampf gegen die Krankheit durch die Tatsache erschwert , dass die Behandlung eine lange Zeit , und dass Mtb entwickelt sich oft Antibiotikum Beständigkeit. Folglich gibt es einen wachsenden Bedarf für alternative Medikamente und Arzneimittel-Screeningverfahren, die wiederum erfordern eine tiefere und ein besseres Verständnis der molekularen Maschinerie, Mtb verwendet , um eine Person Lungenzellen zu infizieren. Wissenschaftler der EPFL haben eine empfindliche Screening-Assay verwendet werden, um neue Verbindungen, die gegen Mtb verwendet werden können zu prüfen, und haben zwei kleine Moleküle, die bemerkenswert vielversprechend entdeckt. Ihre Ergebnisse sind veröffentlicht in Cell Host veröffentlicht

    In Tuberkulose tritt das Mycobakterium und infiziert die Immunzellen der Lunge , die Makrophagen , wodurch sie nicht in der Lage zu verdauen und Beseitigung des Bakteriums . Obwohl es ein "altes" Krankheit ist die Tuberkulose nicht leicht zu behandeln , wie aktuelle Antibiotika-Anwendungen letzten mehr als sechs Monate . Aber die größte Sorge ist, dass Mtb zeigt zunehmende Resistenz gegen Medikamente . Diese schwierige Lage schafft ein dringender Bedarf an alternativen Therapieverfahren .

    Eine vielversprechende Strategie beinhaltet Targeting die molekulare Maschinerie , die Mtb verwendet, um Lungenzellen zu infizieren. Mtb nutzt eine spezielle Sekretionssystem zur " Virulenzproteine ​​" bei der Infektion zu lösen. Einmal ausgeschieden wird, helfen diese Proteine ​​das Bakterium dringen in die Zellen der Lunge eines Menschen und sich selbst zu replizieren , und sogar brechen die infizierten Zellen , die Zerstörung des Lungengewebes und damit Mtb zu entkommen und zu verbreiten.

    Das Team von Stewart Cole an der EPFL Global Health Institute entwickelte eine Drogenscreeningtest, der gleichzeitig erkunden Tausende von Verbindungen .

    Die Wissenschaftler verwendeten menschliche Lungenzellen , die sie in den Vertiefungen spezialisierter Kulturplatten gewachsen . Die Zellen wurden mit Mtb infiziert und dann mit verschiedenen Verbindungen inkubiert. Die selektierten Verbindungen waren diejenigen , die die Zell-Lyse durch eine starke Virulenz Protein namens " EsxA " verursacht abgeschafft . Die Überlebensrate der Zellen wurde dann unter Verwendung von Fluoreszenzfärbung quantifiziert. Diese robuste Test konnten die Forscher insgesamt 10.880 verschiedene Verbindungen zu screenen , aus einer Bibliothek von einem Pharmaunternehmen arbeiten an Tuberkulose.

    Mit dem Screening-Verfahren , war Cole Team zu zwei in der Lage zu verengen die Verbindungen , abgekürzt BBH7 und BTP15 , die viel versprechen in ihrer Aktivität gegen Mtb zeigen . Sie sind in der Lage, die Sekretion des Virulenzprotein EsxA selbst wenn sie bei sehr niedrigen Dosen hemmen , und üben mehrere Effekte gegen das Molekular Vorrichtung Mtb die EsxA absondert , wesentlich zu reduzieren, die Funktionalität der verschiedenen Komponenten. Darüber hinaus können die beiden Verbindungen die unterdrückende Wirkung Mtb übt auf die angeborene Immunität Funktionen der infizierten Makrophagen , die einen effizienten Tötung von intrazellulären Bakterien führen kann, umzukehren.

    " Das Neue an dieser Arbeit ist , dass , anstatt zu versuchen, Mtb töten , wir versuchen, sie zu entwaffnen , um Gewebeschäden zu vermeiden ", sagt Stewart Cole. "Dieser Ansatz würde als Teil eines größeren Behandlung , gegebenenfalls mit herkömmlichen Medikamenten kombiniert verwendet werden. " Das bedeutet, dass Medikamente auf BBH7 und BTP15 würde gegen Mtb indirekt vermitteln, indem Immunzellen des Patienten - die Makrophagen - töten das Bakterium . Dies unterscheidet sich von Antibiotika, die direkt auf dem Bakterium handeln und oft Kraft der Multidrug-Resistenz , die Tuberkulose charakterisiert .

    Cole Team plant nun, verschiedene Kombinationen von Verbindungen zu testen , um zu sehen , wenn sie die Effizienz der BBH7 und BTP15 gegen Mtb verbessern. Darüber hinaus , um ihre Screening-Verfahren auf andere Bakterien anwenden möchten sie . "Die ganze Screening wir eingerichtet ist ziemlich einfach und einfach, aber sehr robust ", sagt der Hauptautor Jan Rybniker , der den Test entwickelt . "Ich bin sicher, dass wir ähnliche Screening-Techniken verwenden, um die Virulenz Proteinsystemen vieler anderer multiresistenter Bakterien Ziel. "