Kollision mit einem beweglichen Ziel : Scripps Research Institute Wissenschaftler zeigen, AIDS-Impfstoff könnte funktionieren gegen veränd Website auf HIV

    Ein Impfstoff oder einer anderen Therapie an einer einzelnen Stelle auf einem Oberflächenprotein gerichtet HIV könnte prinzipiell neutralisieren fast alle Stämme des Virus - dank der Vielfalt der Ziele der Seite stellt das menschliche Immunsystem.

    Die Feststellung , aus einer Studie von Wissenschaftlern am Scripps Research Institute ( TSRI ) führte , wird wahrscheinlich auch künftig Entwürfe für HIV-Impfstoffe und Antikörper -basierte Therapien beeinflussen.

    " Wir haben festgestellt , zum Beispiel, dass , wenn das Virus versucht, aus einem an diesem Standort gerichteten Antikörpers durch die Beseitigung eines seiner Zucker zu entkommen, der Antikörper oft zu einem benachbarten Zucker statt Verriegelung an ", sagte TSRI Professor Dennis R. Burton, der ist auch wissenschaftlicher Leiter des Internationalen AIDS Vaccine Initiative (IAVI ) Neutralisieren Antikörper Center und der National Institutes of Health Center for HIV / AIDS Vaccine Immunology und Immunogen Entdeckung ( CHAVI - ID) auf La Jolla Campus TSRI ist .

    Burton war der Senior Investigator für die Studie, die in Science Translational Medicine erscheint.

    Master of Disguise

    HIV-Infektion ist fast immer tödlich, wenn sie unbehandelt , weil das Virus ist äußerst effektiv bei der Umgehung der menschlichen Immunantwort. Seine Hauptstrategieist es, die am meisten exponierten Stellen , die Blume-wie -Hüllprotein ( env) Strukturen, die zu ergreifen und durchdringen Wirtszellen , mit rasch mutierenden Köder -Proteine ​​und Antikörper -resistenten Zuckermoleküle genannt Glykane decken.

    Doch die Wissenschaftler in den letzten zehn Jahren ist es gelungen, ein paar zugänglichen Stellen auf , wo das Env -Protein und Glykanstrukturen nicht viel ändern , weil sie in entscheidenden viralen Funktionen beteiligt sind. Bestimmte seltene Antikörper können diese relativ unveränderliche Strukturen greifen und dadurch eine Vielzahl von Virusstämmen zu neutralisieren.

    Eine zukünftige HIV-Impfstoff würde das Immunsystem, um hochgradige "weitgehend neutralisierender Antikörper " zu erzeugen, um einen wirksamen Schutz gegen eine HIV-Infektion bereitzustellen stimulieren. Um dieses Ziel zu erreichen, müssen die Forscher zumindest auf subtile Weise besser, wie diese Antikörper interagieren mit ihren Protein / glycan Zielstellen , vor allem, wenn diese Websites unterscheiden , um zu verstehen , unter Virenstämme .

    Blockieren Flucht

    In der neuen Studie , Burton -Team untersucht eine verwundbare Stelle auf Env , als " High- Mannose -Patch " für die Frequenz von Molekülen namens Mannosen auf seiner Glykane bekannt. Einige der wirksamsten Antikörper gegen HIV sind gegen diese Seite ausgerichtet. One, PGT121 , wurde vor kurzem gezeigt, dass sowohl von neuen Infektionen zu schützen und um eine langfristige Knockdown von etablierten Infektionen bei Makaken verursachen.

    Die High- Mannose -Patch auf Env ist auf einem als N332 bezeichnet glycan Befestigungspunkt zentriert ist. Mindestens eine kürzlich durchgeführte Studie hat vorgeschlagen , daß HIV "Flucht" eine breit neutralisierenden Antikörperantwort durch Mutation in einer Weise, die Glycan verschiebt an diesem Standort von N332 bis N334 . Aber Burton -Team , darunter die beiden Hauptautoren , Doktorand Devin Sok und Postdoc Katie J. Doores , festgestellt, dass viele der N332 -gerichtete Antikörper neutralisieren das Virus immer noch , auch wenn es verschiebt die Glycan zu N334 .

    "Escape folgt nicht notwendigerweise eine Verschiebung in der glycan Website von N332 bis N334 ", sagte Sok.

    In der Tat fand das Team , dass eine überraschend hohe Zahl von Antikörpern bei N332 oder N334 gerichtet weiterhin HIV neutralisieren , auch wenn kein Glykan an jeder Seite vorhanden ist - offenbar , weil sie in der Lage, andere Glykane in der High- Mannose -Patch zu greifen sind .

    Eine der Auswirkungen der Studie ist , dass ein an HIV High- Mannose -Patch gerichtet breit neutralisierenden Antikörper nicht notwendigerweise eine einzige definierte Zielpunkt - könnte es verschiedene Möglichkeiten, um auf die verfügbaren Glykane mit einer ausreichend hohen Affinität , um das Virus zu neutralisieren binden zu finden .

    Und obwohl Impfstoff -Forscher haben allgemein davon ausgegangen , dass eine erfolgreiche HIV-Impfstoff müsste mehrere gefährdete Stellen auf dem Virus zielen , schlagen die neuen Erkenntnisse , dass sie nicht brauchen, um . Aus Gründen der Vollständigkeit , sie noch streben , dies zu tun , aber im Prinzip gegen HIV High- Mannose -Patch allein, mit unterschiedlichen Typen oder Klonen von Antikörper könnte einen hohen Anteil von Virusisolaten , vielleicht 90% zu neutralisieren und zu blockieren esten Straßen viraler Escape .

    Das scheint die mannosereichen Patch an der Spitze der Liste der Zielstellen für Kandidaten HIV-Impfstoffe setzen .

    Weitere Beteiligte an der Studie, " Promiscuous glycan Website Erkennung durch Antikörper an das Hoch Mannose Patch von gp120 erweitert Neutralisation von HIV ", waren Bryan Briney , Khoa M. Le , Karen F. Saye - Francisco, Daniel W. Kulp , Jean- Philippe Julien , Sergey Menis und Ian A. Wilson, alle TSRI ; Alejandra Ramos , Lalinda Wickramasinghe , William R. Schief und Pascal Poignard alle TSRI und IAVI und Michael S. Seaman von Beth Israel Deaconess Medical Center. Katie J. Doores ist jetzt ein Forscher am Kings College , London .